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脑胶质瘤MGMT 基因表达及启动子甲基化
发布时间:2019-07-06

  临床研究脑胶质瘤 MGMT 基因表达及启动子甲基化 与患者临床预后关系的观察 DOI:10畅3877/cma.j.issn.2095唱123X.2014.05.003 基金项目: 河南省杰出人才计划项目(1) 作者单位: 450003郑州大学人民医院神经外科 通讯作者: 步星耀,Email:buxingyao@126.com 【摘要】目的探讨O 唱甲基鸟嘌呤唱DNA甲基转移酶(MGMT)基因表达及启动子甲基化与脑 胶质瘤患者临床预后的关系。 方法选取郑州大学人民医院神经外科2007 治的同意接受脑胶质瘤个体化综合治疗且有完整病历资料的患者78例,根据脑胶质瘤MGMT 基因 表达及启动子甲基化情况分组,术后均采用同步放化疗,观察患者近期疗效、无进展生存时间及安全 性,比较各组间疗效。 两组间均数比较采用独立样本t 检验,计数资料采用 检验,采用Kaplan唱Meier 方法绘制生存曲线,并采用Log唱rank 检验对其生存曲线进行分析。 结果MGMT 基因启 动子甲基化状态与MGMT 蛋白表达呈负相关(r =-0畅514,P <0畅05)。 MGMT 基因启动子甲基化组 近期客观疗效明显优于MGMT 基因启动子非甲基化组(χ =47畅890,P=0畅000);MGMT 蛋白低表达 组近期客观疗效明显优于MGMT 蛋白高表达组(χ =30畅032,P=0畅000)。 MGMT 基因启动子甲基化 患者生存期明显长于非甲基化组(χ =21畅405,P<0畅05),MGMT 蛋白低表达患者生存期明显长于 MGMT 蛋白高表达组( =18畅643,P<0畅05); MGMT 基因启动子甲基化组客观有效率 81畅0% (34 /42)优于MGMT 蛋白低表达组74畅4%(29 /39)。 患者均未出现明显不良反应。 结论脑胶质瘤 MGMT 基因表达及启动子甲基化与患者应用尼莫司汀+替莫唑胺会师化疗同步适行放疗治疗预后密 切相关,且MGMT 甲基化对判断恶性胶质瘤患者预后吻合性更高,为临床制订有效的个体化疗方案 提供参考。 【关键词】神经胶质瘤;基因表达;甲基化;预后;O 唱甲基鸟嘌呤唱DNA甲基转移酶 Relationship between MGMT gene expression promotermethylation clinicalprognosis gliomaYuanQiang,Bu Xingyao,Yan Zhaoyue,Zhou Zhilong,Sun Yanxi,Zhou Wei,Ma Chunxiao,Qu Mingqi.Department Neurosurgery,People′s Hospital ZhengzhouUniversity, Zhengzhou 450003,China Corresponding author:Bu Xingyao,Email:buxingyao@126.com 【Abstract】 Objective To investigate 唱methylguanine唱DNAmethyltransferase (MGMT) gene promoter methylation malignantglioma tissues clinicalprognosis observation malignantglioma patients .MethodsA total 78postoperative patients who agreed gliomaindividualized comprehensive treatment completeclinical data were collected ,admitted Neurosurgery,People′sHospital ZhengzhouUniversity from April 2007 April2009,all patients were grouped gliomaMGMT gene promoter methylation proteinexpression .All patients received radiotherapy combined chemotherapytreatment postoperation .The efficacy twogroups observingshort 唱term curative efficacy, survival time safetythrough long唱term follow唱up were compared.The two groups meandifferences were compared independentt唱test,chi唱square test countdata table,andKaplan唱Meier method drawsurvival curves ,survival curve Log唱ranktest.Results The status MGMTgene promoter methylation demonstrate negativecorrelation MGMTprotein expression =-0畅514,P<0畅05).The short唱term curative efficacy MGMTgene promoter methylation group significantlysuperior MGMTgene promoter unmethylation 中华脑科疾病与康复杂志(电子版)2014年10 BrainDis Rehabil (Electronic Edition),October 2014,Vol.4,No.5 group(χ =47畅890,P=0畅000),and short唱termcurative efficacy lowMGMT protein expression group significantlysuperior highexpression group =30畅032,P=0畅000).The survival time MGMTgene promoter methylation group significantlysuperior MGMTgene promoter unmethylation group survivalefficacy time lowMGMT protein expression group significantlysuperior highexpression group =18畅643,P<0畅05).The objective curative rate MGMTgene promoter methylation group 81畅0%(34 /42)was superior lowMGMT protein expression group 74畅4%(29 /39).No adverse reaction wholetreatment .ConclusionMGMT gene promoter methylation proteinexpression malignantglioma closelyrelated patientswhich nimustine+temozolomide rendezvous chemotherapy conformalradiotherapy,and MGMT gene promoter methylation goodagreement malignantglioma ,which would provide us references makingeffective individualizedclinical treatment plan. 【Key words Glioma;Gene expression; Methylation; Prognosis; 唱methylguanine唱DNA methyltransferase 恶性胶质瘤呈浸润性生长,边界不清,在肿瘤 周围2 cm 以内的正常脑组织中常有肿瘤细胞,手术 难以全切,手术加传统的放、化疗的平均生存期仅 ~11个月,对许多化疗药物耐药,且不良反应 大,导致临床效果不理想,仍然缺乏针对性强的抗 脑胶质瘤的化疗药物 目前尚无标准化方法来评价单一患者化疗有效性及安全性,筛选临床化疗 药物、评价新化疗药及化疗前为患者制订个体化的 化疗方案,对提高临床化疗效果具有重要意义 唱甲基鸟嘌呤唱DNA甲基转移酶(O methylguananine唱DNAmethyltransferase,MGMT)能够 迅速修复由烷化剂药物引起的DNA 烷基化损伤,从 而使细胞对烷化剂产生耐受 MGMT在胶质瘤 组织中的表达与肿瘤的耐药性相关,且MGMT 基因 启动子的甲基化状态是决定 MGMT 基因表达量的 主要因素,并可能影响患者的化疗效果及其预后。 本研究对我院恶性胶质瘤患者均行开颅显微手术 切除并检测瘤体组织中 MGMT 基因表达及启动子 甲基化水平, 根据检测结果应用尼莫司汀 (nimustine,ACNU) 间质内化疗与口服替莫唑胺 (temozolomide,TMZ)会师化疗同步适形放疗,观察 临床效果并分析其与患者预后关系。 资料与方法 一、一般资料 分析郑州大学人民医院神经外科2007 月收治有完整病历资料的恶性胶质瘤患者78 例,其中男38 例,女40 例,年龄中位数45 岁(范围21 ~67 岁),肿瘤位于额叶23 例,颞叶19 例,颞顶叶15 例,颞枕叶11 例,顶叶7 例,基底节区 术后病理诊断:间变性星形细胞瘤级30例,间变性少突胶质细胞瘤级16 例,多形胶质母 细胞瘤级13 例,间变性少突唱星形细胞瘤级11 例,髓母细胞瘤级2例,室管膜母细胞瘤级2 纳入病例标准:(1)年龄18岁,生存质量评分 (Karnofsky performance status,KPS) >60 肺、肝、肾等重要脏器功能正常,Hb100g/L,WBC /L,PLT10010 所有患者均首次就诊,脑肿瘤诊断明确,接受显微镜下切除肿瘤手 术治疗,术中尽量保持瘤腔的圆锥形态及可靠的瘤 术后病理结果均证实为恶性脑胶质瘤(WHO~级);(4) 术后无严重并发症,包括术 后颅内血肿、颅内感染等;(5)非妊娠期或哺乳期妇 女;(6)患者均有完整的就诊病案资料并得到随访。 二、方法 所有患者均接受手术治疗,通过手术收集每例 患者肿瘤组织标本, 进行常规组织病理检测和 MGMT 基因表达及启动子甲基化检测,标本均取得 经医学伦理委员会同意及患者知情同意,标本送往 赛安唱复旦临床病理诊断中心联合实验室代做,并返 回结果[MGMT 基因启动子为甲基化及非甲基化, 见图1;MGMT 表达分为高表达( +),见图2]。根据脑胶质瘤 MGMT 基因表达情况分为MGMT 基因高表达组(39 低表达组(39例);根据 MGMT 基因启动子甲基化 情况分为甲基化组(42 例)和非甲基化组(36 并根据检测结果应用ACNU 间质内化疗与口服 TMZ 会师化疗同步适形放疗。 1.放化疗方案:所有患者均自愿接受放化疗。 中华脑科疾病与康复杂志(电子版)2014年10 BrainDis Rehabil (Electronic Edition),October 2014,Vol.4,No.5 (1)放疗方案:在手术切口愈合、血常规正常时开始 选用6 MV唱X 线进行三维适形放疗,照射剂量为 50 ~60 Gy /(25 ~30)次,5 周;放疗开始时均进行化疗,化疗时间均16 ACNU+TMZ 疗方案:ACNU间质化疗:经患者术前同意,术中 安置化疗泵,将 Ommaya 囊的输出端埋入瘤腔中, Ommaya 囊埋植于皮下,术后1 周应用20%甘露醇 125 ml 加地塞米松2畅5 mg 开放血脑屏障和减轻化 放疗反应,30 min Ommaya囊内缓慢注射 ACNU 药物2畅5 mg /ml ACNU间质化疗,术后第1、5、9、13、17 周分别 化疗1 个疗程;口服TMZ(蒂清):最初剂量为按 体表面积一次150 mg/m 为一治疗周期内连续服用5 第29天(下一周期的第1 天)测得的绝对中性粒细 /L、PLT10010 时,下一周期的剂量为按体表面积口服一次200 mg 在28d的治疗周期内连续服用5 在治疗期间,第22 天(首次给药后的21 d)或其后48 内检测患者的血常规,之后每星期测定1 次,直到测得的绝对中 性粒细胞数1畅5 10 /L、PLT10010 进行下一周期的治疗。在任意治疗周期内,如果测 得的绝对中性粒细胞数 或者PLT 5010 时,下一周期的剂量将减少50mg 不得低于最低推荐剂量100mg 周为一周期,维持4 个周期化疗。2.疗效及毒副作用观察:所有患者术后均定期 复查头颅CT 或MRI 及血常规,以了解患者手术后 恢复及肿瘤复发情况,并依据 WHO 近期疗效评级 标准评价疗效,分为完全缓解(complete respond, CR)、部分缓解( partial respond,PR)、 稳定( stable disease,SD)和病变进展(progressive disease,PD),以 CR +PR 为治疗有效,CR +PR +SD 为疾病控制;每 周进行1 次血常规检查,每隔4 周检查肝、肾功能及 常规体检,以评价药物毒性和患者耐受性,进行临 床评价,以便调整用药,直至给药结束为止;每4 周复查头颅增强MRI检查,通过增强MRI 检查结果 或临床症状及体征判断患者肿瘤生长情况(图3)及 治疗效果进行评定,按美国国立癌症研究所的标准 评价不良反应。 三、统计学分析 采用SPSS 13畅0 统计软件进行数据统计分析, 计量资料用均数标准差( s)表示,两组均数比较采用两样本t 检验,计数资料采用R 验,相关性分析采用Spearman 检验,MGMT 甲基化 及表达情况与患者的无进展生存时间的关系采用 Kaplan唱Meier 方法绘制生存曲线,并采用 Log唱rank 检验对其生存曲线 为差异有 统计学意义。 表1恶性胶质瘤患者中与MGMT蛋白表达情况有关的临床特征分析[例,(%)] 组别 例数 年龄 <45 术前KPS <80 部分切除瘤体体积 <50 cm 50cm WHO病理分级 甲基化组42 20(47II 6(14cc 3619(52 II 11(30uu yy畅101 yy畅751 畅083注:MGMT 唱甲基鸟嘌呤唱DNA甲基转移酶 表2恶性胶质瘤患者中与MGMT 基因启动子甲基化有关的临床特征分析[例,(%)] 组别 年龄<45 术前KPS <80 部分切除瘤体体积 <50 cm 50cm WHO病理分级 高表达组39 6(15YY 低表达组39 11(28ll yy畅051 yy畅821 畅170注:MGMT 唱甲基鸟嘌呤唱DNA甲基转移酶 中华脑科疾病与康复杂志(电子版)2014年10 BrainDis Rehabil (Electronic Edition),October 2014,Vol.4,No.5 78 例患者肿瘤组织中MGMT 基因启动子甲基化和 MGMT 蛋白表达组中影响患者预后的因素如年龄、 性别、KPS 评分、肿瘤大小、肿瘤切除情况、病理分级 均无统计学意义(P >0畅05)。 2.MGMT 基因启动子甲基化与蛋白表达关系 (表3):在78 例恶性胶质瘤组织样本中,MGMT 因启动子甲基化发生率为53畅8%(42 /78),其中 MGMT 蛋白低表达率及高表达率分别为 73畅6% (31 /42)、26畅4%(11 /42),MGMT 基因启动子非甲 基化发生率为46畅2%(36 /78),其中MGMT 蛋白低 表达率及高表达率分别为22畅2%(8 /36)、77畅8% (28 /36),经Spearman 检验分析恶性胶质瘤患者中 MGMT 基因启动子甲基化状态与MGMT 蛋白表达 呈负相关(r =-0畅514,P <0畅05)。 表3恶性胶质瘤患者MGMT 基因启动子甲基化状态与 MGMT 蛋白表达的关系 MGMT 基因启动子 MGMT 蛋白表达(例) 高表达组 低表达组 合计 甲基化组11 非甲基化组28 合计39 78(100)注:MGMT 唱甲基鸟嘌呤唱DNA甲基转移酶 3.近期疗效评价:疗程结束后,MGMT 基因启 动子甲基化组近期客观疗效明显优于 MGMT 基因 启动子非甲基化组, 两组的客观有效率分别为 81畅0%(34 /42)、2畅8%(1 /36),差异具有统计学意 =47畅890,P=0畅000,表4);MGMT 蛋白低表 达组近期客观疗效明显优于MGMT 高表达组,两组 的客观有效率分别为 74畅4%(29 /39)、12畅8%(5 =30畅032,P=0畅000, MGMT基因启动子甲基化组客观有效率 81畅0%(34 /42) 优于 MGMT 蛋白低表达组 74畅4% (29 /39)。 表4恶性胶质瘤MGMT 基因启动子甲基化组与 非甲基化组患者的化疗疗效比较[例,(%)] 组别 例数 治疗有效 疾病控制 甲基化组 42 37(88bb 非甲基化组36 8(22NN 4722 畅890 34 畅000注:MGMT 唱甲基鸟嘌呤唱DNA甲基转移酶 4.无进展生存时间:恶性胶质瘤患者的存活率 及中位生存时间见表6,根据MGMT 基因启动子甲 表5恶性胶质瘤MGMT 蛋白低表达与高表达 患者的化疗疗效比较[例,(%)] 组别 例数 治疗有效 疾病控制 高表达组 39 7(17mm 低表达组39 30QQ 畅032 34 11 畅689 畅000注:MGMT 唱甲基鸟嘌呤唱DNA甲基转移酶 基化及蛋白表达与生存期关系绘制成Kaplan唱Merier 生存曲线),并进行Log唱rank 分析。 结果显示 MGMT 基因启动子甲基化患者生存期明显长于非甲 基化组,差异具有统计学意义( 0畅05);MGMT基因启动子甲基化中高表达与低表 达、MGMT 基因启动子甲基化低表达与MGMT 基因 启动子非甲基化低表达、MGMT 基因启动子甲基化 中高表达与 MGMT 基因启动子非甲基化高表达的 生存曲线相比较,差异均具有统计学意义( 3畅945,P<0畅05;χ =25畅31,P<0畅001;χ <0畅05);MGMT基因启动子非甲基化组中高表达 与低表达的生存曲线相比较,差异无统计学意义 =0畅036,P>0畅05)。 MGMT 蛋白低表达患者生 存期明显长于 MGMT 蛋白高表达组(χ <0畅05)。5.不良反应:所有恶性胶质瘤患者治疗过程中 未发现明显的不良反应,最常见的不良反应为可耐 受的症状,如恶心、呕吐、头痛、脱发、乏力及烷化剂 可能造成的最严重的不良反应如骨髓抑制等,其中 27 例患者出现恶心、呕吐的症状,程度较轻,给予止 呕吐药物对症处理后症状缓解;治疗期间部分患者 出现最严重的不良反应如骨髓抑制,表现较轻,仅 有21 例出现~度骨髓抑制,有11 例患者出现 ~度骨髓抑制,经减少药物剂量及对症处理后 均在短期内恢复正常;1 例患者出现脱发,每一周期 均行血常规、肝功能、肾功能检查,未见明显的骨髓 及肝功能损害。 脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤,具有较高的病死率和病残率。 综合治疗脑 胶质瘤是现代神经外科的发展理念,主张采用手 术、放疗、化疗的综合治疗 [2唱3,8] ,但患者预后并没有 得到明显改善。 化疗是综合治疗措施中重要步骤 中华脑科疾病与康复杂志(电子版)2014年10 BrainDis Rehabil (Electronic Edition),October 2014,Vol.4,No.5 表6恶性胶质瘤患者MGMT基因启动子甲基化及蛋白表达情况的疗效比较 组别 例数 存活时间[例,(%)] 中位生存时间(范围)(月) MGMT 甲基化低表达组 31 17(54FF 10(32zz MGMT甲基化高表达组 11 5(4522 2(18ff MGMT非甲基化低表达组 1(1222 MGMT非甲基化高表达组 28 6(2122 唱甲基鸟嘌呤唱DNA甲基转移酶 之一,烷化剂类化疗药是治疗恶性胶质瘤的主要药 物,它通过造成DNA 烷基化损伤,导致肿瘤细胞死 但传统的烷化剂能够达到肿瘤局部的浓度较小,并易出现严重的造血功能抑制和胃肠道反应, 亚硝脲类药物和新一代烷化剂 TMZ 是脑恶性胶质 瘤化疗的首选,临床研究显示:在手术及放疗基础 上加用TMZ 的联合治疗方案较之以往的手术加单 一放疗方案,可改善恶性胶质瘤患者的预后,2 年生 存率由10%提高到26% ,但临床治疗个体差异明显,肿瘤对化疗药物耐药是影响疗效的重要原 [10],如何预测和克服耐药是恶性胶质瘤化疗亟需 解决的难题。 烷化剂是一类自然界中普遍存在的重要诱变 剂和致癌物质,主要造成 DNA 碱基的烷基化损伤 (如甲基化或乙基化),以形成 唱甲基鸟嘌呤对细胞危害最大,造成碱基错误配对,即 而引起致癌、细胞毒和骨髓抑制作用;MGMT是一种 普遍存在的DNA 修复蛋白,通过自杀反应将O 基鸟嘌呤上的烷化基团共价转移到自身的半胱氨酸残基活性位点上,使DNA 上损伤的鸟嘌呤恢复, 可在突变发生前中和这种损伤作用 [7,11唱12] ,保护染 色体免受烷化剂的致突变和细胞毒作用的损伤,从 而能够保护细胞对抗烷化剂基团的损害,是肿瘤耐 受烷化剂药物的主要原因。 MGMT 蛋白在恶性胶质 瘤组织中的表达明显影响烷化剂的治疗效果, MGMT 蛋白表达受其基因启动子 CpG 岛甲基化调 控,MGMT 基因启动子区 CpG 岛甲基化是导致 MGMT 蛋白表达减少的重要机制,检测肿瘤组织中 MGMT 基因启动子的甲基化可作为药物敏感性评价 指标 [13唱14] 本组研究检测恶性胶质瘤组织中MGMT 基因启动子的甲基化和 MGMT 蛋白表达情 况并探讨其相关性,结果显示:MGMT 基因启动子甲 基化率为53畅8%(42 /78),其中 MGMT 蛋白低表达 率及高表达率分别为 73畅6%(31 /42 26畅4%(11 /42);MGMT 基因启动子非甲基化率为46畅2% (36 /78),MGMT 蛋白低表达率及高表达率分别为 22畅2%(8 /36)、77畅8%(28 /36),表明恶性胶质瘤患 者中MGMT 基因启动子甲基化状态与MGMT 蛋白 表达呈负相关( 根据Kaplan唱Meier 生存分析结果显示MGMT 基因启动子 甲基化的患者治疗的无进展生存期时间明显优于 MGMT 基因启动子非甲基化患者;其生存期不同,原 MGMT基因启动子甲基化状态调控了 MGMT 蛋白的表达相关,从而影响肿瘤对烷化剂敏 感性。 有相关研究证明 [15] ,MGMT 基因启动子甲基 化调控了 MGMT 蛋白表达,胶质瘤甲基化细胞株 MGMT 蛋白低表达或缺失,而胶质瘤细胞株 MGMT 基因启动子甲基化状态与 MGMT 蛋白表达和细胞 株对烷化剂药物敏感性密切相关。 MGMT 蛋白的高 表达, TMZ及亚硝脲类药物敏感性降低, MGMT基因启动子甲基化表现对 TMZ 药敏感性高[14,16唱18] [19]也证明 MGMT 因启动子甲基化是细胞内缺乏MGMT 蛋白的主要 原因,MGMT 蛋白低表达或缺失表现为对烷化剂药 物敏感,从而影响到脑胶质瘤患者生存期;这表明 MGMT 基因表达及基因启动子甲基化与脑胶质瘤患 者应用ACNU +TMZ 会师化疗同步适行放疗治疗预 后密切相关。 目前,国内外研究 [7,11,13唱15,20] 表明,MGMT 启动 子甲基化及蛋白表达均与脑胶质瘤的预后相关,但 有时在临床上 MGMT 基因启动子甲基化情况与 MGMT 蛋白表达对烷化剂类化疗药物的选择相矛 盾,如何选择有效的化疗药物成为一个重要的问 本研究所有患者均应用ACNU 间质内化疗与 口服TMZ 会师化疗同步适形放疗,并根据MGMT 因表达及启动子甲基化情况分组观察临床疗效和安全性,结果显示:MGMT 基因启动子甲基化的患者 治疗的近期客观疗效和无进展生存期时间明显优 中华脑科疾病与康复杂志(电子版)2014年10 BrainDis Rehabil (Electronic Edition),October 2014,Vol.4,No.5 于MGMT基因启动子非甲基化患者(P <0畅05),甲 基化组MGMT 低表达的患者治疗近期客观疗效和 无进展生存期时间明显优于 MGMT 高表达患者 <0畅05);且MGMT基因启动子甲基化组客观有 效率[81畅0%(34 /42)] 优于 MGMT 蛋白低表达组 [74畅4%(29 /39)];非甲基化组MGMT 低表达与高 表达的患者治疗近期客观疗效和无进展生存期时 间差异无统计学意义。 提示当 MGMT 低表达及 MGMT 启动子甲基化时,检测结果均提示对化疗敏 感药物敏感性较高,患者应用 ACNU +TMZ 会师化 疗同步适行放疗治疗的疗效较好;当MGMT 高表达 及MGMT 启动子非甲基化时,检测结果均提示化疗 敏感药物敏感性较低,患者应用ACNU +TMZ 会师 化疗同步适行放疗治疗的疗效较差,可以考虑应用 其他化疗药物。 MGMT基因表达与启动子甲基 化检测结果相互矛盾时,根据MGMT 基因启动子甲 基化状态选择化疗敏感药物的治疗效果是优于根 据MGMT 基因表达选择化疗敏感药物。 这表明 MGMT 基因启动子甲基化对判断恶性胶质瘤患者应 用ACNU +TMZ 会师化疗同步适行放疗治疗预后更 中华脑科疾病与康复杂志(电子版)2014年10 BrainDis Rehabil (Electronic Edition),October 2014,Vol.4,No.5 中华脑科疾病与康复杂志(电子版)2014年10 BrainDis Rehabil (Electronic Edition),October 2014,Vol.4,No.5 重要,可为临床制订有效的个体化方案提供参考。 MittelbronnM.Therapeutic exploitation 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